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医药行业漫谈:基因(pgd-481,soe-422)治疗的逆袭 一次性治愈的突破技术

完型治疗 好文章美文 评论

作者:穆宁今天这一篇,我们来聊聊基因治疗及其潜在应用,而类似的学术文章也很多(暂略),读者可自行到相关数据库搜索。简单而言,基因治疗(Gen

简单而言,基因治疗(Gene Therapy)是指通过各种技术修复缺陷基因,以实现减缓或者治愈疾病目的。《麻省理工科技评论》2017年度全球十大突破性技术公布,基因疗法2.0入选其中,有望在将来15年为医药行业带来变革。Evaluate Vantage 2019报告总结已申报上市的重要研发管线,按净现值排名前五的产品里两项都是基因治疗。

医药行业漫谈:基因(pgd-481,soe-422)治疗的逆袭 一次性治愈的突破技术

图一:Evaluate Vantage 2019已经申报上市的重要研发管线排名

根据Informa Pharma数据,目前已经有729种基因治疗方案,其中近2/3 (461)进入临床试验。这些治疗方案已经进行了1855例临床试验,1期657例,1/2期509例,2期455例。少数达到后期实验阶段:3期89例,2/3期32例, 4期28例。在1855例临床案例中,Top1为肿瘤占有67%,Top2为心血管疾病占11.5%,以Top3为传染性疾病约占6.5%。基因治疗在时隔20年后,正式进入高速发展阶段,成为全球医药研发企业的必争之地。

医药行业漫谈:基因(pgd-481,soe-422)治疗的逆袭 一次性治愈的突破技术

接下来,再从几个方面展开说一说基因治疗

一、技术原理:

体外编辑:把细胞在体外编辑好再回输到体内,以修复原先受损的功能,诸如近几年火爆的 CAR-T治疗,以及体外编辑干细胞等。

体内生效:对于某些因为基因突变而导致特定蛋白缺乏所引起的疾病(比如血友病),一可以表达相关蛋白的基因"种"到细胞质内,但不整合到基因组DNA中。例如基于人工改造病毒界导的转基因是目前基因治疗的主流技术。

体内编辑:基因编辑技术可以介导基因添加、基因删除、基因校正,以及细胞内其他高度靶向的基因组修饰。基因编辑技术主要可分为锌指核酸酶技术(ZFN)、转录激活样效应因子核酸酶技术(TALEN)、成簇规律性间隔的短回文重复序列技术(CRISPR)。

二、商业化历程:

从科学原理到上市产品之路:1963年美国分子生物学家、诺贝尔生理学或医学奖获得者Joshua Lederberg发现基因交换,为基因治疗奠定了理论基础。1990年,William French Ander医生用基因疗法成功治疗了一名患有重症联合免疫缺陷症的四岁小女孩,行业发展进入狂热阶段。1999年,美国男孩Jesse Gelsinger接受基因治疗因引起的免疫反应死亡,行业进入黑暗期。随着2012年,首款基因治疗产品Glybera在欧洲上市,CRISPR基因编辑技术取得突破性进展,行业又迎来了春天。

基因疗法如何定价:基因疗法是典型的一次性疗法,主要应用领域是罕见病,由于病人数目有限,造成药物定价过高,给尚未充分准备的医疗保障系统带来巨大的成本和挑战。

三、头部公司:

基因治疗的主流平台有逆转录病毒、腺相关病毒、锌指蛋白基因编辑技术、CRISPR基因编辑技术等,本篇将介绍一些代表公司包括Bluebird bio、 Spark Theraputics、Sangamo、 CRISPR Theraputics、Editas, 以及国内新锐公司博雅辑因。

四、未来机会展望:

基因疗法、细胞基因工程疗法和基因编辑最具吸引力的因素在于未来有望能提供'一次性治疗方法',将掀起医药领域的第三次革命。我国基因治疗研究及临床试验与世界发达国家几乎同期起步,主要以肿瘤、心血管病等重大疾病为主攻方向。在利用CRISPR研发新的疗法上,部分甚至已经领先美国。

五、问题讨论:

“一次性治疗方法”的基因治疗是不是好生意?

基因治疗的主战场---罕见病—会迎来暖春吗?

一、技术原理:诺贝尔奖级别的划时代发现

体外编辑:CAR疗法。体内细胞既然因为突变而丧失功能甚至癌变,那么一个简单的方法就是把细胞在体外 "修好" 再回输到体内,就可以修复原先受损的功能。最典型的例子就是近几年火爆的 CAR-T治疗,以及体外编辑干细胞等。嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptors,CARs)是人工合成的抗原,整合了T淋巴细胞的特异性、功能和代谢。体外CARs转染T细胞,产生可扩增的抗原特异性T细胞,输送回体内后激活内源性T细胞的主动免疫屏障和增加动力学。

CAR-T现阶段主要用于血液瘤的三线治疗方案,代表产品是FDA于2017年批准的Kymriah(诺华)和Yescarta(Kite)。自2011年报道的一例患者在接受转导了能表达B细胞特异性抗原CD19的自体T细胞输注后达到完全缓解后,已有数百名患者接受了CAR-T CD19治疗,其中白血病或淋巴瘤尤其急性淋巴白血病患者达到了前所未有的缓解率。CAR-T在实体瘤治疗尚需攻破一系列技术屏障。CAR-T在血液癌效果好的主要原因是血液微环境比较简单,而干细胞治疗之所以进展不大就是因为干细胞相关疾病的微环境往往很复杂,改造的干细胞输回体内后并不能发挥预想的作用(CAR-T等细胞工程,本篇暂不做详细讨论)。

体内生效:病毒转染基因疗法。对于某些因为基因突变而导致一些特定蛋白缺乏所引起的疾病(比如血友病),一个直接的思路就是把可以表达相关蛋白的基因 " 种 " 到体内,但不 " 种 " 到基因组中,最典型的就是目前已经获批的几种病毒转染基因疗法,采用类似外泌体的形式游离在细胞质中表达相关蛋白。

转基因是目前基因治疗的主流技术,人工改造的病毒是转基因最常用的载体。病毒载体优化升级则贯穿了整个基因治疗的发展史,感染效率更高、安全性更好的病毒载体的使用也是近年基因治疗取得成功的关键因素之一。这种方法好处是相对安全,没有直接改变基因组,但也有明显的局限性:

1),游离的病毒 DNA 还是有概率插入到基因组中、而这种插入是没有定位的是随机的,

2),是外泌体 DNA 可能会随着细胞分裂逐渐消耗掉、不像基因组中 DNA 那样在分裂中稳定复制、这样治疗可能不够长效,病毒装载的目的基因表达量与正常状态存在差异,使治疗效果打折扣,

3),改造后的工程病毒载体仍有病毒毒性和免疫原性,可能损害诉诸细胞正常生理功能,容易诱发人体的免疫反应,过度的免疫反应对人体会造成不可逆的损伤甚至死亡

4),携带目的基因的容量有限制,只能针对较小的缺陷基因,逆转录病毒携带目的基因的容量通常在8Kb左右,而腺相关病毒为4.5Kb。

目前的转基因技术只能缓解病情,而且需要长期治疗,远远没有达到终身治愈的效果。宾夕法尼亚大学由 Samuel Jacobson带领的一个团队针对先天性黑蒙(LCA)进行了一项美国试验,提出了一个值得注意的警告:虽然恢复了一些视力的 15 例患者仍然可以看到更好的,但是他们的感光细胞却持续恶化。3例长期随访的病人,具有增加的视觉敏感度的视网膜区域在1到3年达到顶峰,然后开始萎缩,尽管它仍然大于治疗前。另外一项研究证明,12例患者有6例夜间视力提高,但好处也会在3年内消失。

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